חלק 1 · המחלה
גנים ותורשה
רוב מקרי האלצהיימר אינם עוברים בתורשה בדרך פשוטה. גן נפוץ אחד, APOE, משנה את הסיכויים. כמה גנים נדירים כמעט מבטיחים את המחלה, וכך גם עותק נוסף של כרומוזום 21. בחרו גנוטיפ, ואחר כך הפעילו את המשפחה שלמטה.
APOE: גן אחד, שלוש גרסאות נפוצות
לכל אדם יש שני עותקים של APOE, אחד מכל הורה. שלוש הגרסאות הנפוצות, ε2, ε3 ו־ε4, נבדלות זו מזו בשני מקומות בלבד בחלבון (112 ו־158). 531 בחרו זוג כדי לראות באיזו תדירות הוא מופיע אצל אנשים עם אלצהיימר, בהשוואה ל־ε3/ε3.
יחסי הסיכויים משווים את הסיכויים לאלצהיימר לעומת ε3/ε3, בסולם לוגריתמי. אלה ממוצעים של קבוצות, לא הסיכוי האישי של אדם מסוים.
יחס סיכויים אינו סיכון לאורך החיים, וההערכות אינן מסכימות
יחס סיכויים של 15 אינו אומר סיכוי גבוה פי 15, וגם לא סיכוי כמעט ודאי. חוקרים המירו את הסיכויים לסיכון לאורך החיים בשתי דרכים, וקיבלו תשובות שונות. השורות של הגנוטיפ שבחרתם מודגשות.
למה הן אינן מסכימות. במדגמים של מחקרי מקרה־ביקורת ושל מרפאות זיכרון יש הטיית הפניה; מחקרי העוקבה באוכלוסייה מדדו MCI או דמנציה, ולא אלצהיימר בלבד; ורוב העוקבות הן ממוצא אירופי, שבו ההשפעה של ε4 גדולה יותר מאשר במוצא אפריקאי. 21,47,420
במה שתיהן מסכימות. ε4 מעלה את הסיכון אך אינו קובע אותו: אנשים רבים עם ε4/ε4 אינם מפתחים דמנציה לעולם, ומחלת אלצהיימר מופיעה לעתים קרובות בלי ε4. רק 38% מאללי APOE אצל אנשים עם אלצהיימר הם ε4. 194,420,531
תורשה דומיננטית: APP, PSEN1 ו־PSEN2
מוטציה ב־APP, ב־PSEN1 או ב־PSEN2, או עותק נוסף של APP, היא הסיבה הידועה היחידה שכמעט מבטיחה מחלת אלצהיימר. 40 בחרו גן, הפעילו את המשפחה ולחצו על "משפחה אחרת" כדי לראות ש־50% הם סיכוי לכל ילד, ולא מכסה.
משפחה סכמטית. השנים של DIAN הן הערכות חתך, ביחס לגיל הופעת התסמינים אצל ההורה.
תסמונת דאון: עותק שלישי של APP
APP, הגן של החלבון שממנו נחתך עמילואיד בטא, נמצא על כרומוזום 21. לאנשים עם תסמונת דאון יש בדרך כלל שלושה עותקים של כרומוזום 21, ולכן שלושה עותקים של APP. גררו את הגיל, ואחר כך עברו למקרה הנדיר שבו יש רק שני עותקים של APP.
הגילים לקוחים מעוקבות נפרדות; המיקומים על הסולם הם בקנה מידה.
חוסן, ציוני סיכון ובדיקות
APOE3 Christchurch
אישה שנשאה את המוטציה הקולומביאנית PSEN1 E280A לא פיתחה MCI עד שנות השבעים לחייה, כשלושה עשורים מאוחר מהצפוי. היו לה שני עותקים של APOE3 Christchurch, רמה גבוהה מאוד של עמילואיד ומעט טאו. בקרב 1,077 נשאים, ה־27 שהיה להם עותק אחד של Christchurch החלו להידרדר בגיל חציוני של 52 לעומת 47, כ־5 שנים מאוחר יותר. 26,421
RELN-COLBOS, 2023
גבר עם אותה מוטציה ב־PSEN1 נשאר שלם מבחינה קוגניטיבית עד גיל 67, בלי Christchurch. הוא נשא וריאנט מגביר תפקוד בגן Reelin, שחלבונו נקשר לאותם קולטנים כמו APOE; בעכברים הווריאנט הפחית את הזרחון של טאו. לשני האנשים העמידים היה עמילואיד ברמה גבוהה מאוד אך מעט טאו בקליפת המוח האנטורינלית, מה שמרמז שההגנה פעלה בשלב הטאו. 26,323
A673T: הגנה בתוך APP עצמו
וריאנט איסלנדי של APP, הסמוך לאתר החיתוך של בטא־סקרטאז, הפחית את ייצור העמילואיד בכ־40% במעבדה, והגן מפני אלצהיימר ומפני ירידה קוגניטיבית אצל מבוגרים ללא המחלה. 262 ראו עמילואיד, בהנפשה.
המשפחה המורחבת בקולומביה
סקר משנת 1997 של חמש משפחות מורחבות באנטיוקיה (כמעט 3,000 איש) מצא 128 אנשים שחלו, עם הופעה בגיל ממוצע של 46.8 שנים. מקורה של PSEN1 E280A במייסד אחד, לפני כ־15 דורות. אצל 449 נשאים, הגילים החציוניים היו 44 ל־MCI, 49 לדמנציה ו־59 למוות. 8,296,322
GWAS: 75 מקומות בגנום
המחקר הגדול ביותר, Bellenguez 2022 ב־Nature Genetics (111,326 חולים, 677,663 בקרות), מצא 75 אתרי סיכון (לוקוסים), 42 מהם חדשים, המצביעים על עיבוד עמילואיד וטאו, על מיקרוגליה ועל איתות TNF-α. הווריאנט הנדיר TREM2 R47H העלה את הסיכון בערך פי 2.9. 46,263
ציונים פוליגניים
ציון שנבנה עם APOE, גיל ומין הגיע ל־AUC של 78.2%. מעבר לגיל ול־APOE ε4, ציון Bellenguez הפריד בין העשירון העליון לעשירון התחתון רק פי 1.6 עד 1.9. הציונים מבחינים בצורה חלשה באוכלוסייה הכללית, פועלים פחות טוב מחוץ למוצא אירופי, ואין להם שימוש קליני מבוסס. 46,144,309
תאומים: תורשתיות של 58% עד 79%
ב־11,884 זוגות תאומים בשוודיה, התורשתיות של אלצהיימר הייתה 58% במודל המלא ו־79% במודל המתאים ביותר; השאר נבע מסביבה שאינה משותפת. גם ההבדל בגיל ההופעה היה קטן יותר אצל תאומים זהים. החוקרים מדגישים שגורמים שאינם גנטיים עדיין חשובים. 190
האם ε4/ε4 היא צורה גנטית בפני עצמה?
ב־2024 דיווחו Fortea ועמיתיו על ביולוגיה של אלצהיימר כמעט אצל כל האנשים עם ε4/ε4, עם תסמינים בגיל ממוצע של 65, והציעו לראות בכך צורה גנטית נפרדת. המבקרים משיבים שחדירות כמעט מלאה של הביולוגיה אינה חדירות כמעט מלאה של דמנציה, ומצביעים על סיכון לאורך החיים של כ־30% עד 55%. 21,184
בדיקות: מה אומרות ההנחיות
בדיקת APOE לניבוי
הצהרה של ACMG/ASHG משנת 1995 קבעה שאין להשתמש ב־APOE לבדיקה ניבויית. הנחיית ACMG/NSGC משנת 2011 מגדירה בדיקת APOE לרגישות למחלה כ"לא מומלצת קלינית" וממליצה שלא לבצע בדיקות ישירות לצרכן; אם אדם עדיין מתעקש אחרי ייעוץ, לפי ההנחיה הבדיקה צריכה להתבצע לפי הפרוטוקול של מחלת הנטינגטון. 7,201,202
משפחות עם גן דומיננטי
לפי ההנחיה, יש להציע בדיקה של APP, PSEN1 ו־PSEN2 לאנשים עם אלצהיימר בהופעה מוקדמת והיסטוריה משפחתית, למשפחות עם דפוס דומיננטי ולקרובים של נשא ידוע, בפרוטוקול בסגנון הנטינגטון. לפי ההנחיה אין לבדוק ילדים. בסדרה אחת, רק 8.4% מהאנשים שבסיכון ביקשו בדיקה ניבויית. 40,201
בדיקת גנוטיפ לפני תרופות נגד עמילואיד
עלוני התרופה בארה"ב של לקנמאב (Leqembi) ושל דונאנמאב (Kisunla) קובעים שבדיקת ApoE ε4 "צריכה להתבצע לפני תחילת הטיפול", משום ש־ARIA (בצקת או דימום במוח הנראים ב־MRI) שכיחה יותר אצל אנשים עם ε4/ε4. זו מטרה שונה מניבוי של אלצהיימר. 103,154,155,423 ראו נוגדנים נגד עמילואיד לאורך זמן.
מה עשה הגילוי: REVEAL
162 ילדים בוגרים של אנשים עם אלצהיימר חולקו באקראי לקבלת תוצאת ה־APOE שלהם או לאי־קבלתה. במעקב של 1 שנה לא היה הבדל בחרדה, בדיכאון ובמצוקה. אנשים חיוביים ל־ε4 שינו לעתים קרובות יותר הרגלי בריאות (יחס סיכויים מתוקנן 2.73), והסיכוי שישנו ביטוח סיעודי היה גבוה אצלם פי 5.76. 72,208,539